Picropodofilotoxina: ¿ Una terapia antitumoral selectiva ?
Murano M., Dattilo M. , Heba. J., Zampatti M., Dománico R. INTI-Química
Introducción
Tanto las células normales como las tumorales
presentan en su superficie dos tipos de
receptores de membrana casi idénticos: el IR
(receptor insulínico) y el IGF 1R (receptor del
factor de crecimiento tipo I). Ambos permiten
el desarrollo y crecimiento celular a través de la
unión de la insulina y del IGF (factor de
crecimiento símil insulina) respectivamente.
Algunas células tumorales tienen alta expresión
del IGF-1R el cual juega un rol importante en la
transformación, crecimiento y proliferación de
las células malignas. El bloqueo del IGF-1R no es
incompatible con la vida de una célula normal
pero sí lo es para una célula tumoral.
La investigación bioquímica demostró que la PPP
se une al IGF 1 R pero no al IR por lo cual
impide la proliferación de los tumores sin
inducir a la diabetes.
La picropodofilotoxina (PPP) podría ser
empleada para aquellas enfermedades IGF-1R
dependientes
tales
como:
psoriasis,
aterosclerosis, acromegalia, neuroblastoma,
mieloma múltiple, glioblastoma, cáncer de
pulmón, melanoma, sarcoma de Ewing´s cáncer
de mama, próstata, leucemia, restenosis post –
angioplastía, etc.
La droga está en este momento en plena fase
investigativa en países como Suecia, Bélgica,
EEUU, Italia, Argentina no estando hasta el
momento autorizada para su comercialización a
nivel mundial.
Objetivos: A) Obtener la PPP natural de alta pureza por aislamiento y purificación a partir de la resina de Podophyllum Emodi B) Obtener la PPP semisintética a partir de su isómero conformacional la Podofilotoxina (PPT) que se encuentra en mayor proporción en la naturaleza.
Metodología / Descripción Experimental
A) El aislamiento y la purificación de la PPP natural se llevó a cabo de la siguiente manera:
Resina Podophyllum Emodi
Solvente
Extracción
Solv. polar Precipitación
Filtración
Sólidos
Cromatografía
Impurezas Impurezas Impurezas
PPP
B) La obtención de la PPP semisintética se llevó a cabo en presencia de solventes apróticos, al abrigo de la luz, con temperatura, y catálisis de algunas sales orgánicas e inorgánicas.
Los solventes apróticos utilizados son del tipo
dimetilformamida,
dimetilacetamida,
NN
dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido
etc.
PPT
Semisíntesis
PPP
OH H
O
O
O
O
O
H
O
OH H
O
H
O
H 3CO
OCH 3
PPT
OCH 3
H 3CO
OCH 3
PPP
OCH 3
Semisíntesis Resultados
Tanto la metodología de aislamiento y purificación de la picropodofilotoxina como su
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obtención por semisíntesis, permiten obtener esta droga a estado de máxima pureza.
En la tabla 1, se observan los resultados obtenidos por ambos métodos
HPLC
Punto Fusión Rotación Óptica
Tabla 1 PPP Natural
99.4 %
226.1-228
- 3.9 º
PPP Semi-sintética
99.6 %
226.2-228.5
- 4.3 º
Conclusiones
1) La Picropodofilotoxina natural se obtuvo con una metodología simple, con una pureza superior al 98 %, aunque en pequeña cantidad debido a la baja proporción existente en la naturaleza. Debido a ello es que se propuso obtenerla de forma semisintética.
2) El método semisintético desarrollado
permite isomerizarla en un solo paso y
lograr altos niveles de pureza, utilizando
una metodología novedosa que a
nuestro leal saber y entender no tiene
antecedentes internacionales. Se
presentó una solicitud de Patente
Argentina Nº
060102732 para
proteger el proceso y también una
Solicitud de Patente Española bajo el
Nº 0300 E-33554 del 26-06-07
3) La picropodofilotoxina en la actualidad
no se encuentra disponible en ningún
catálogo comercial, de allí la importancia
de contar con ella para que pueda ser
utilizada en investigaciones médico -
bioquímicas,
particularmente
en
nuestro país, y así evaluar su potencial
terapéutico.
Referencias
[1] A.Girnita, L. Girnita, F. del Prete, A. Bartolazzi, O. Larsson, M. Axelson, "Cyclolignans as Inhibitors of the Insulin-Like growth Factor-1 and Malignant Cell Growth" Cancer Research 64 236-242, January 2004. [2] R. Mazitschek, A. Giannis, "Inhibitors of angiogenesis and cancer – related receptor tyrosine kinases" Current Opinion in Chemical Biology 8 432-441, 2004. [3] W. J. Gensler, C. Gatsonis, "The Podophyllotoxin – Picropodophyllin Equilibrium" Journal Organic Chemistry 31, 3224-3227 , 1966. [4] D. Vasilcanu, WH Weng, A. Girnita, WO Lui, R. Vasilcanu, M. Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth factor –1 receptor inhibitor PPP produces only very limited resistance in tumor cells exposed to long term selection", Oncogene 25(22) , 3186-95, may 25 2006. [5] E. Menu, H. Jemberg-Wiklund, "Targeting the IGF-1R using picropodophyllin in the therapeutical 5T2MM mouse model of multiple myeloma: Benefical effects on tumor growth, angiogenesis, bone disease and survival", International Journal of Cancer, Jun 2007. [6] A. Girnita, C. All – Ericsson, M. Economou, K. Astrom, M. Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth factor –1 receptor inhibitor PPP Causes Tumor Regression and Attenuates Mechanisms involved in invasion of Uveal Melanoma cells", Clin. Cancer Res. 12, (4) 1383-1391, Feb 15 2006.
Para mayor información contactarse con: Ricardo Hugo Dománico – domanico@inti.gov.ar
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