Caracterización de bloqueantes de receptores α1-adrenérgicos por Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Santos, L.N.(i); López, E.E.(i); Feltrinelli, M.(i)
(i)INTI-Química
Introducción La industria farmacéutica requiere de la identificación de los distintos lotes de materias primas que utiliza para la elaboración de las distintas formas farmacéuticas. No siempre se cuenta con los patrones o estándares requeridos por las distintas farmacopeas, ya que a veces por ser drogas nuevas no están todavía disponibles. Por tal motivo resulta imprescindible la identificación de la misma y la Resonancia Magnética Nuclear resulta ser una herramienta fundamental.
Mediante la técnica de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se ha caracterizado a la Tamsulosina HCl y a la Terazosina HCl, dos drogas utilizadas como bloqueantes α1-adrenérgicos en el tratamiento de la obstrucción urinaria en la hiperplasia prostática benigna.
Se han realizados experimentos tanto de protón como de carbono 13 y también distintas correlaciones homo y heteronucleares para verificar las estructuras de las drogas. En uno de los casos se complementó la información con el espectro infrarrojo de la Tamsulosina HCl.
En el presente trabajo se expondrán las distintas técnicas utilizadas así como de las correlaciones halladas, cuya posterior interpretación permite la asignación de las correspondientes señales.
Para la Tamsulosina HCl también se realizó el espectro infrarrojo en un equipo FT-IR Nicolet Impact 400D. Se utilizó la técnica de dispersión de la muestra en bromuro de potasio y posterior pastillado de la misma.
Resultados Sobre la base de los distintos espectros obtenidos así como de la bibliografía consultada [1], [2] y programas para predicción de desplazamientos químicos de los grupos químicos más importantes [3], se han asignado los distintos desplazamientos de protones y carbonos en las moléculas.
Para la Tamsulosina HCl resulta (ver Fig. 1):
O
H3C21
O
20 19
2
3
4
H2N28
27
S
14
12
NH
8
1
5
23 15
13
11 10 9
O
6
O
7
24
O
16
18
17
C22H3
25
C26H3
Fig. 1: Estructura de la Tansulosina.
Metodología / Descripción Experimental Se utilizó un espectrómetro de RMN marca Bruker Avance DPX400 a 400 MHz para 1H y 100 MHz para 13C. Las muestras se disolvieron en solventes deuterados para poder efectuar el lock del equipo: tanto la Tamsulosina HCl como la Terazosina HCl se disolvieron en dimetilsulfóxido-d6 (DMSO d6) y D2O con el agregado de 3-trimetilsililpropionato d4 de sodio (sal de sodio del TMSP).
En el caso de la Tamsulosina HCl se utilizó como referencia la señal del DMSO (δDMSO = 2,5 ppm para protón y δDMSO = 39,5 ppm para carbono), mientras que en Terazosina HCl se referenció con la señal de la sal de TMSP (δsal TMSP = 0 ppm).
Tabla I. Asignación de señales RMN 1H en Tamsulosina.
Hidrógeno
Desplazamiento químico (ppm)
3, 4, 5 y 6
Intervalo 6,89 – 7,07
8
4,28
9
3,44
11
3,53
12
2,68 y 3,26
14
7,63
17
7,45
18
7,18
INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL
1
20
4,03
21
1,26
22
1,15
26
3,88
Tabla II. Asignación de señales RMN 13 C en Tamsulosina.
Carbono
Desplazamiento químico (ppm)
1
148,08
2
149,51
8
66,07
9
44,19
11
55,72
12
38,13
13
132,01
14
129
15
155,78
17
135,43
18
113,76
20
64,6
21
15,47
22
15,75
26
57
3, 4, 5, 6 y 16
Señales restantes en el intervalo 113 - 132
Para la Terazosina HCl resulta (ver Fig. 2):
H3C26
O
25
21 20
O
27
H3C28
22
16
23 17
18
H2N24
N
15 14
N
19
12
N
11 10
13
N
8 9
O
7 6
5O
1
4
2
3
Fig. 2: Estructura de la Terazosina.
Tabla I. Asignación de señales RMN 1H en Terazosina.
Hidrógeno
Desplazamiento químico (ppm)
2
4,93
3
2,0
4
2,45 y 2,0
5
4,93
9,10,12,13,28 y 26
20
23
Intervalo 3,76 – 3,87
6,9 6,59
Tabla II. Asignación de señales RMN 13 C en Terazosina.
Carbono
Desplazamiento químico (ppm)
2
72,5
3
28,0
4
32,53
5
78,15
6
176,42
9 y 13
44,12
10 y 12
intervalo 44,7 – 45,5
14
154,23
18
103,96
20
101,14
23
106,05
16,17, 20 y 21
señales restantes en el intervalo 135 - 165
Conclusiones La Resonancia Magnética Nuclear resulta imprescindible para la caracterización e identificación de estructuras químicas.
No se puede concluir con esta técnica por sí sola sobre la presencia de moléculas de hidratación o de ácido clorhídrico, ni la enantiomería de la molécula.
Es necesario complementar la información con otros experimentos como ser la polarimetría, fluorescencia de rayos X, difracción de rayos x, espectrometría de masas o infrarroja.
Referencias
[1] E.Pretsch, P. Buhlmann, C. Affolter, A. Herrera, R. Martínez "Determinación estructural de compuestos orgánicos" Springer, 2001. [2] Eberhard Breitmaier, Wolfgang Voelter "Carbon-13 NMR Spectroscopy" VCH, 1987.
[3] UpSol NMRPrediction Version 1.1.
Para mayor información contactarse con: Eduardo E. López – eelopez@inti.gov.ar
INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL
2
Ver+/-
